La start-up de biotechnologies Perha Pharmaceuticals optimise et développe des candidats-médicaments inhibiteurs de protéines kinases impliquées dans diverses pathologies, avec un intérêt particulier pour les substances naturelles d’origine marine (‘From Sea to Pharmacy’).
Les déficits cognitifs associés à la trisomie 21 (T21) et à la maladie d’Alzheimer (MA) peuvent être attribués, au moins en partie, à une production et / ou une activité excessive de la protéine kinase DYRK1A (dont le gène est localisé sur le chromosome 21). En conséquence, l’inhibition génétique ou pharmacologique de DYRK1A corrige les déficits cognitifs dans divers modèles animaux de MA et de T21. Ces observations ont encouragé Perha Pharmaceuticals à rechercher et à optimiser des inhibiteurs pharmacologiques de DYRK1A depuis plus de 17 ans.
L’équipe a découvert que la Leucettamine B, une substance naturelle produite par l’éponge marine Leucetta microraphis, inhibait DYRK1A avec une bonne sélectivité. Inspirée par cette première molécule active, le Dr. Meijer et ses collaborateurs ont d’abord synthétisé, optimisé et caractérisé en détail plus de 500 analogues, les Leucettines, et plus récemment, les Leucettinibs, une famille de seconde génération d’inhibiteurs de DYRK1A (IC50 de 0.5- 20 nM, disponibles par voie orale, plus de 570 composés synthétisés, 4 brevets déposés). Les Leucettines et les Leucettinibs corrigent les déficits de mémoire spatiale et d’apprentissage observés dans divers modèles animaux de T21 et de MA.
Ces solides preuves de concept (et les données concordantes d’autres laboratoires) soutiennent l’idée que l’inhibition pharmacologique de DYRK1A pourrait corriger les déficits de mémoire et d’apprentissage chez les personnes atteintes de T21 et de MA. Le candidat-médicament de Perha Pharmaceuticals, la Leucettinib-21, a été sélectionné selon un arbre décisionnel strict basé sur de multiples paramètres : innocuité in vitro et in vivo, biodisponibilité orale, propriétés pharmacologiques favorables (ADMET) et solide propriété intellectuelle. Ce long travail d’optimisation et de sélection renforce les chances de succès de la Leucettinib-21 pour la correction des déficits cognitifs et l’amélioration des capacités d’apprentissage, de la qualité de vie et de l’autonomie des personnes atteintes de T21 et de MA. La synthèse d’un lot BPL d’un kilo de Leucettinib-21 s’achève. Elle ouvre la porte aux études précliniques réglementaires qui débuteront en janvier 2022. Celles-ci sont destinées à démontrer l’innocuité de la Leucettinib-21 chez l’animal, en vue d’obtenir une autorisation de mener des essais cliniques chez l’homme.
L’objectif ultérieur de Perha Pharmaceuticals est d’évaluer la bonne tolérance des volontaires sains vis-à-vis de la Leucettinib-21 (étude clinique de phase 1) en 2023, puis son efficacité chez des enfants atteints de trisomie 21 (étude de phase IIa) dès mi-2024.
Afin de financer l’avancement de la Leucettinib-21 vers la clinique, Perha Pharmaceuticals a levé 3,1 m€ fin 2021 : 1,5 m€ auprès de la Fondation Jérôme Lejeune, 1,3 m€ auprès de business angels, et 0,3 m€ auprès de Bpifrance (Prêt Amorçage). Ces fonds permettront de financer la préparation et la conduite des études précliniques réglementaires et d’assurer les frais de fonctionnement de la société jusqu’à l’obtention de l’autorisation d’entrée en clinique, de poursuivre les études fondamentales pour renforcer les preuves de concept sur différents modèles animaux de T21 et MA et d’analyser en détail les mécanismes d’action moléculaire de la Leucettinib-21.
Une levée de fonds complémentaire est prévue en avril 2022 pour financer la préparation de l’étude clinique de phase 1.
En savoir plus : www.perha-pharma.com